国医堂中医门诊部
名医唐启盛教授医药研究焦虑障碍的进展与思考
2015-06-10 09:58:52 作者:北京中医药大学国医堂中医门诊部 唐启盛 来源: 文字大小:[][][]
      1、焦虑障碍概述

焦虑障碍(Anxiety Disorders),又称焦虑症或焦虑性疾病,它是一组以病理性焦虑情绪为主要临床表现的精神障碍。临床上表现为精神性焦虑和躯体性焦虑。精神性焦虑是指一种担心吊胆、恐惧和忧虑的内心体验,伴有紧张不安。躯体性焦虑是指在精神性焦虑基础上伴发的自主神经功能亢进的系列症状,如心悸、胸闷、气短、出汗、紧张性震颤、口干及颜面潮红、苍白等。

焦虑障碍患者患病率较高,一般人群焦虑障碍的终生患病率为28.8%(包括GAD、惊恐障碍、恐怖症、强迫症等所有焦虑障碍),居所有精神疾病发病率的首位,给社会造成了较重的医疗负担,因此受到广泛的关注。

西医治疗本病采用药物治疗与心理治疗相结合的方式进行。药物治疗方面,近年来逐渐把5-HT受体再摄取抑制剂(SSRI)作为治疗的一线药物,辅以苯二氮卓类抗焦虑药物及非苯二氮卓类抗焦虑药如丁螺环酮、坦度螺酮等。此外少量的应用非典型抗精神病药物对于焦虑情绪的稳定具有很好的作用。心理治疗中的认知治疗、行为治疗、生物反馈等方法对于改变患者的思维习惯、避免焦虑情绪产生具有较好的作用,常常与药物治疗配合使用。

目前西药治疗存在诸多局限性。SSRI类药物起效较慢,多于2~3周后方能起效,停药后病情容易反复,甚至加重,长期服用会产生一定的耐药性。苯二氮卓类药物起效快,但作用时间短,有反应迟钝、注意力不集中及认知障碍等副作用,且具有明显的撤药反应,不宜长期服用。丁螺环酮等非苯二氮卓类抗焦虑药物作用较弱,中重度焦虑患者不宜单独使用,仅可作为辅助用药。长期服用上述药物,肝肾功能的损伤不可避免。这些问题成为西医目前治疗焦虑障碍的瓶颈,使得焦虑障碍的治疗难以实现质的突破。

2、中医学对焦虑障碍的认识及优势

中医学没有焦虑障碍的病名,对本病的认识多从“惊悸”、“怔忡”、“不寐”、“健忘”、“百合病”、“卑惵”、“灯笼病”、“奔豚气”等疾病的文献中进行论述。《黄帝内经》、《金匮要略》、《诸病源候论》、《备急千金要方》等经典著作均对本病的病机、诊断、治疗进行了详细的论述,后世医家对此又进行了补充和完善,形成了一套理法方药完备的辨证论治体系。

中医学认为,本病病位在脑,涉及多个脏腑,病情复杂,病因多由于思虑过度、情志不舒,日久则肝气郁结、心脾亏虚、肾精暗耗,一旦有外界的情绪刺激,则肝气郁而化火,扰及心神,耗伤心血,克伐脾土,伤及肾精,则见惊悸、怔忡、恐惧、怵惕思虑、烦躁易怒、夜寐不安诸症。治疗上多以疏肝理气、清热除烦、健脾益气、补心养血、滋肾填精为主要治法[2]

中医药治疗焦虑障碍具有一定的优势。中医学具有辨证论治的特点,善于从患者的体质出发,根据病情的变化判断其证候特点,再有针对性地进行个体化的遣方用药。中药具有多靶点、多层次干预的特点,可以从多个途径对焦虑情绪起到治疗作用,且副作用较少。临床疗效上,与SSRI类药物相比,具有起效快的优势,能够较快地对焦虑情绪、睡眠障碍及各种躯体症状起到很好的疗效。与苯二氮卓类药物相比,具有疗效稳定、不易复发的优势。与抗焦虑药物同用,选择合适的时机进行干预,可以相得益彰,发挥中西药各自的治疗优势,而且能够减轻抗焦虑药物的副作用,保护肝肾功能。食疗、导引、怡情养性等方法对于焦虑障碍的后期调养及预防复发具有较好的作用,能够改变患者的思维惯性及易患体质。

3、焦虑障碍的中医药研究现状

近年来,焦虑障碍的中医药研究主要集中在中医药干预机理、中医证候研究、临床疗效评价等方面。研究围绕着如何认识中医药治疗焦虑障碍的机制及如何制订焦虑障碍的中医药诊疗方案出发,取得了一些成果。

基础研究方面主要从神经递质、多肽类活性物质等方面探讨中医药抗焦虑的病理机制。研究发现,以疏肝清热健脾为法组方的丹栀逍遥散对广泛性焦虑有显著的抗焦虑效果,丹栀逍遥散调节CRFCCK浓度水平发挥抗焦虑作用可能与NPYANP等神经机制的失调存在相互联系,提示中医药治疗优势和作用靶点。通过采用放射免疫分析法测定GAD大鼠血浆NPYANP浓度水平,结果发现:GAD 模型大鼠NPYANP浓度升高,明显高于正常组。丹栀逍遥散干预后,动物血浆中二者浓度降低。丹栀逍遥散可能通过调节血浆NPYANP浓度水平发挥其抗焦虑的作用。

近年来功能影像学技术如磁共振波谱MRS、功能磁共振成像fMRI等也用于焦虑障碍中药药理机制的研究,我们通过1H-MRS(场强为7.0T)的研究发现,GAD大鼠右侧前额叶皮质存在脑组织代谢物NAACho相对浓度的降低和Glu相对浓度的升高,采用丹栀逍遥散治疗GAD,治疗后的GAD大鼠NAACho的相对浓度有不同程度的增加,异常升高的Glu浓度下降,说明该药可以促进损伤神经元的修复,改善线粒体的功能和细胞膜的代谢,还能调节氨基酸类递质的变化以使其趋于动态的平衡。

证候研究方面,由于证候研究方法学的进展,使得临床流行病学、量表学、统计学、应用数学、复杂系统科学等多个学科引入中医证候研究正在成为目前研究的趋势,“提取要素、厘定靶位、应证组合;以象为素,以素为候,以候为证;病证结合、据证言病、方证对应、系统对照、回顾验证、互补互动”的研究思路在证候研究中得到了广泛的应用,数据挖掘技术成为解决证候建模问题的关键技术。基于临床流行学方法对焦虑障碍进行证候学观察,运用数据挖掘技术中的贝叶斯网络、聚类分析、隐变量分析进行证候建模,分析证候规律,提取证候类型,可以为制订焦虑障碍的中医证候诊断标准提供依据。运用数学方法建立证候模型、参考专家经验结合中医理论、运用Delphi法开展专家意见调查等相结合以制订证候标准的研究方法逐渐在焦虑障碍的证候研究中得到应用。我们对北京地区十家医院的705例焦虑障碍患者开展中医证候学观察,运用贝叶斯网络和聚类分析提取证候要素、厘定证候靶位,建立焦虑障碍的证候网络模型,分析证候学规律,提取了焦虑障碍的常见证候类型:肝郁化火、肾虚肝旺、肝胆湿热、心脾两虚、肝郁脾虚、心肾不交,经过专家组论证,制订了焦虑障碍的中医证候诊断标准。

临床研究方面,目前的研究围绕着中药、针灸等方法治疗焦虑障碍的疗效评价开展了相关研究。中医药干预方案或以单纯中药汤剂、免煎颗粒、成药、针灸治疗,或者在抗焦虑药基础上综合应用上述方法进行治疗,西药对照方案多选用苯二氮卓类药物或者SSRI类药物。研究发现,中医药干预的最佳时机是在治疗初期,此时SSRI类药物往往尚未起效,而中药则对焦虑障碍中的焦虑情绪、睡眠障碍等症状就可以起到较好的作用,轻度及部分中度焦虑的患者往往单纯服用中药就可以达到临床痊愈。治疗中期,SSRI类药物已经起效,但相应的头痛、头晕、腹胀、便秘等副作用也逐渐出现,中药能很好的缓解上述症状,对抗焦虑药物的应用起到配合作用。治疗后期,中药能对抗焦虑的作用起到巩固疗效和预防复发的效果。针灸疗法对焦虑情绪的缓解有肯定的疗效,尤其是电针疗法对于迅速缓解焦虑烦躁情绪,疗效肯定。但是目前多数临床研究在研究过程中缺乏可靠的质量控制,设计方案欠合理,评价方法缺乏中医特色,以致许多研究结果的循证医学证据级别较低,存在低水平重复的问题。

4、焦虑障碍中医药研究的思考

近年来焦虑障碍的中医药研究逐渐凸显多学科、多领域交叉融合的特点,在体现中医药特色的前提下,从宏观到微观,结合临床流行病学、循证医学、数理统计学。应用数学、量表学、影像学、分子生物学、免疫学、细胞生物学等多学科知识开展研究。研究以体现中医药治疗焦虑障碍的疗效优势为目的,从基础到临床各个方面均进行了深入的探讨。

随着网络药理学理念的提出和分子生物学的发展,中医药干预疾病机理的研究已不再局限于单个层面或单个指标,而是注重多靶点、多层次的研究。基于复杂系统科学理论,从基因组学、蛋白组学、分子生物学、细胞生物学等多个层次展开研究,再运用应用数学方法,综合建立网络模型,比较各层次、各角度指标之间的复杂非线性关系,深入诠释中医药的网络药理作用。目前的研究虽然在某几个靶点上取得了一些成果,但是多靶点之间的关系尚未完全清晰,未来焦虑障碍的中药药理研究可以按照这一思路开展,全方位地探索中药抗焦虑的机制。

证候研究应当在体现中医药理论特色的基础上,运用数学方法模拟中医理论的思维方式,建立证候模型,深入探索焦虑障碍的核心病机和证候演变的规律,使证候研究合理的量化。焦虑障碍证候诊断标准的建立和验证完善应当是研究的关键问题。此外,运用现代科学技术比较中医证候因子与西医指标之间的关系,多角度探索中医证候演变和病机变化的西医病理机制,是未来研究的重要切入点。

近年来关于焦虑障碍的临床研究方法日趋多样化,随机、双盲、对照试验越来越受到研究者的重视,前瞻性研究、队列研究等临床流病学方法逐渐得到广泛的应用。临床试验之前的方案优化设计以及实施过程中的质量控制、课题管理成为关注的焦点。选择适合于中医药研究的方案设计,体现中医药优势,探索中医药干预的最佳时机和最佳方案,制订规范的、具有肯定循证医学依据的焦虑障碍的辨证治疗方案。同时尽量避免重复研究和低质量研究,提高临床试验的质量和循证医学证据的级别是未来焦虑障碍临床研究的方向。

中医药临床疗效评价方法是焦虑障碍临床试验疗效评价的关键。既往的研究多采用尼莫地平法评价中药疗效,选用的疗效指标也多笼统地选用疾病特异性指标,这种方法在中医证候疗效评价方面具有一定的缺陷。近年来的临床研究逐渐采用证候评价量表来评价中药针对某一证候类型的疗效,能够体现中医药特色。患者报告结局(Patient Reported OutcomesPRO)的方法开始广泛地应用中风、心悸等疾病的疗效评价,PRO侧重于患者的主观感受,对于焦虑障碍等以自我感受为主的情志疾病的疗效评价十分适用,今后可开展此类研究,深入探讨中医临床疗效评价的方法,提高焦虑障碍中医临床疗效的评价质量。

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